骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易發(fā)生骨折的全身骨代謝障礙性疾病。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的加劇，OP的發(fā)生率逐漸增加，已成為影響老年人群健康的公共衛(wèi)生問題。OP起病隱匿，早期癥狀不明顯，當(dāng)出現(xiàn)骨骼疼痛、體型改變及脆性骨骼時，往往已錯過治療的最佳時機(jī)。因此，早期發(fā)現(xiàn)高危人群、早期診斷對OP的治療及預(yù)后有著重要的意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)， Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-crosslaps，β-CTX)及骨鈣素(osteocalcin，OC)在絕經(jīng)后婦女OP的診斷和治療觀察中具有一定的價值。亦有研究表明，白細(xì)胞介素-6(interleukin -6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α?(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)在骨吸收和骨生成過程中發(fā)揮著重要作用。本研究通過檢測老年男性O(shè)P患者血清P1NP、β-CTX、OC、IL-6、TNF-α及IGF-1的水平，探討其與老年男性O(shè)P的相關(guān)性及臨床價值，旨在為該病的早期診斷及防治提供實驗室依據(jù)。

對象

收集2016年1月至2018年5月海南省第三人民醫(yī)院健康管理中心進(jìn)行體檢的老年男性，入組前詳細(xì)詢問現(xiàn)病史、既往史、婚育史、家族史等，并進(jìn)行常規(guī)體檢。記錄體檢者的年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等基本資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他影響骨代謝疾病者，如糖尿病、甲狀腺和甲狀旁腺功能異常、腎上腺疾病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、吸收不良綜合征、惡性腫瘤病史等；(2)嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；(3)6個月內(nèi)服用影響骨代謝藥物者；(4)生活不能自理者，不能配合本次研究者。最終280例老年男性入組，年齡60~87歲，平均(76.38±9.50)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署知情同意書。

方法

      OP診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO推薦的診斷方法，并結(jié)合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2011)版》，以標(biāo)準(zhǔn)差(SD)值和T值定量骨密度(bone mineral density，BMD)，進(jìn)而定義OP和低骨量。T值為測得的BMD與同種族、同性別峰值BMD相比，其BMD下降標(biāo)準(zhǔn)差，如有一個或一個以上部位T值＜－2.5 SD為OP；－2.5 SD≤T值≤－1.0 SD為骨量減少；T值＞－1.0 SD為正常骨量。

      BMD測量：Lunar Prodigy Advance PA+300164型雙能X線骨密度儀(DEXA)測定。測量受試者腰椎1-4(L1-4)和左側(cè)股骨頸(femeral neck，F(xiàn)N)BMD，兩個部位取均值為BMD測量值，單位為g/cm2。體檢者平仰臥位行L1-4正位骨掃描，雙下肢屈膝位行股骨頸掃描，所有體檢者BMD均由同一位技術(shù)人員進(jìn)行測量。每次檢查前均用腰椎模型進(jìn)行儀器精密度質(zhì)控測試，變異系數(shù)(CV)=0.18%。

      檢測指標(biāo)：抽取體檢者的空腹靜脈血，分離血清標(biāo)本后置于－70 ℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6及TNF-α水平，IGF-1、P1NP、β-CTX及OC水平。操作過程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

      OP是以骨強(qiáng)度降低導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加的骨骼疾病，早期預(yù)防、及時發(fā)現(xiàn)、有效治療可控制或減緩病程的發(fā)展。骨代謝指標(biāo)可在短期內(nèi)反映骨改變，即骨吸收和骨形成的動態(tài)水平，全面監(jiān)測骨代謝狀況。OP的主要發(fā)病機(jī)制為骨重建失衡，而骨重建過程主要由破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等在內(nèi)的多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與。因此，檢測骨代謝指標(biāo)及細(xì)胞因子水平對評估骨形成或骨吸收細(xì)胞活動性和防治OP發(fā)生具有重要的臨床意義。

      P1NP是Ⅰ型前膠原成熟過程中形成的斷裂片段，其血清水平是檢測成骨細(xì)胞活力和骨形成的特異性指標(biāo)，可反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力，有助于早期發(fā)現(xiàn)骨形成減退，警惕早期OP的發(fā)生。Krege等研究發(fā)現(xiàn)，P1NP隨Ⅰ型膠原的形成而釋放入血，當(dāng)造骨細(xì)胞形成減少時，反映新合成的Ⅰ型膠原蛋白變化的P1NP水平就下降，監(jiān)測P1NP水平可以動態(tài)、系統(tǒng)監(jiān)測OP患者的療效。β-CTX是成熟Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解代謝產(chǎn)物，是反映骨再吸收的重要標(biāo)志物，可用于監(jiān)測OP的抗吸收治療以及了解骨轉(zhuǎn)換的程度。Zhao等研究表明，β-CTX是評價骨吸收的可靠指標(biāo)，在OP的早期診斷、治療監(jiān)測方面有一定的價值。OC是由成骨細(xì)胞合成和分泌的反映骨形成的重要指標(biāo)，不受骨吸收因素的影響，其血清水平升高時提示新形成的成骨細(xì)胞處于活躍狀態(tài)。IL-6是一種主要由單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有復(fù)雜的生理功能，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及多種細(xì)胞的生長與分化等。TNF-α是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的能抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞的細(xì)胞因子，可以通過多種途徑發(fā)揮抑骨作用。IL-6和TNF-α可作用于破骨細(xì)胞，刺激骨吸收作用，同時還能增加骨膠原酶分泌，促進(jìn)骨基質(zhì)降解而影響成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而影響骨形成作用。IGF-1是一類結(jié)構(gòu)上類似于胰島素原的單鏈多肽，既能介導(dǎo)激素如甲狀旁腺素、甲狀腺素等的促骨合成作用，也能介導(dǎo)其他內(nèi)分泌因子調(diào)節(jié)骨骼生長，促進(jìn)軟骨成熟、骨形成與分化。

      本研究結(jié)果顯示，OP組年齡明顯增高，BMD明顯減少，OP組血清P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平均明顯高于骨量減少組和正常組，而血清OC水平明顯降低。這提示骨代謝指標(biāo)及細(xì)胞因子水平能反映骨代謝狀況和骨量，其與老年男性O(shè)P的BMD減少密切相關(guān)，可能參與老年男性O(shè)P的發(fā)生發(fā)展。丁瑞等研究顯示，OP組中的P1NP、β-CTX均高于正常組，監(jiān)測骨代謝標(biāo)志物P1NP與β-CTX有助于早期診斷及防治OP的發(fā)生與發(fā)展。李凝旭等研究認(rèn)為，IL-6及TNF-α參與了OP患者骨吸收作用，且與BMD呈明顯負(fù)相關(guān)，IL-6及TNF-α刺激的骨吸收作用越強(qiáng)，OP發(fā)生的風(fēng)險性可能就越高。另外，本研究中OP患者BMD與OC呈正相關(guān)，與P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1呈負(fù)相關(guān)。回歸性分析結(jié)果顯示，高齡、低BMD、P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平升高是老年男性O(shè)P的獨立危險因素，OC是老年男性O(shè)P的保護(hù)因素。提示降低老年男性人群血清P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平和升高OC水平有利于防止BMD下降，進(jìn)而減少OP發(fā)生的風(fēng)險。Dai等研究也發(fā)現(xiàn)，P1NP、β-CTX與OP患者BMD呈負(fù)相關(guān)，可用于預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險和抗OP治療療效觀察的指標(biāo)。

  綜上所述，老年男性O(shè)P患者血清P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平明顯升高，血清OC水平明顯下降，其與BMD減少密切相關(guān)，高齡、低BMD、P1NP、β-CTX、IL-6、TNF-α及IGF-1水平升高是老年男性發(fā)生OP的獨立危險因素。該結(jié)果初步表明骨代謝指標(biāo)及細(xì)胞因子水平能反映骨丟失率和骨破壞水平，是判斷老年男性O(shè)P有用的篩選參數(shù)。但OP的實驗室診斷尚缺乏理想的指標(biāo)，檢測方法也尚未標(biāo)準(zhǔn)化，在臨床實踐中還缺乏隨訪大樣本資料支持，仍需循證醫(yī)學(xué)研究以達(dá)成臨床共識或制定指南。